एमडीएम2 और एमडीएम4: पी53 पर डुअल ब्रेक

दो प्रोटीन, दो नौकरियाँ

एमडीएम2 एक ई3 यूबिकिटिन लिगेज है। यह पी53 के ट्रांसएक्टिवेशन डोमेन को बांधता है, यूबिकिटिन श्रृंखला जोड़ता है जो प्रोटीसोमल विनाश के लिए पी53 को लक्षित करता है, और नाभिक से पी53 को निर्यात करने में मदद करता है।

एमडीएम4 में लिगेज गतिविधि का अभाव है। यह p53 के समान क्षेत्र को बांधता है और इसे लक्ष्य जीन पर स्विच करने से रोकता है। दोनों प्रोटीन हेटेरोडाइमराइज़ भी होते हैं, और एमडीएम4 एमडीएम2 को स्थिर करता है, इसलिए वे एक इकाई के रूप में काम करते हैं।

ऑटोरेगुलेटरी लूप

एमडीएम2 स्वयं एक पी53 लक्ष्य जीन है। जब p53 सक्रिय होता है तो यह MDM2 एक्सप्रेशन चलाता है, और नया MDM2 फिर p53 को वापस नीचे लाता है। यह नकारात्मक-प्रतिक्रिया लूप p53 गतिविधि को स्पंदित और आत्म-सीमित रखता है।

तनाव संकेत लूप को बाधित करते हैं: डीएनए-क्षतिग्रस्त किनेसेस पी53 और एमडीएम2 दोनों को फॉस्फोराइलेट करते हैं ताकि उनकी बातचीत कमजोर हो, और सीडीकेएन2ए लोकस से एआरएफ प्रोटीन एमडीएम2 को बांधता है और इसे अवरुद्ध करता है।

प्रवर्धन का क्या अर्थ है

एमडीएम2 प्रवर्धन अच्छी तरह से विभेदित और विभेदित लिपोसारकोमा की विशेषता है, जहां यह आमतौर पर एक ही गुणसूत्र 12 क्षेत्र पर सीडीके4 प्रवर्धन के साथ होता है, और नैदानिक ​​रूप से उपयोग किया जाता है। यह कई अन्य कैंसरों के उपसमूहों में भी देखा जाता है।

एमडीएम4 प्रवर्धन मेलेनोमा, स्तन कैंसर और रेटिनोब्लास्टोमा में बार-बार होता है। दोनों घटनाएँ TP53 अनुक्रम को बरकरार रखते हुए p53 को दबाने के तरीके हैं।

एमडीएम2 अवरोधक और टीपी53 आवश्यकताएँ

एमडीएम2 अवरोधक (नट्लिन वर्ग, और क्लिनिकल एजेंट जैसे कि मिलडेमेटान और ब्रिगिमाडलिन) एमडीएम2 के पी53-बाइंडिंग पॉकेट पर कब्जा करके काम करते हैं, और जमा होने और कार्य करने के लिए पी53 जारी करते हैं।

यह केवल तभी मदद करता है जब ट्यूमर में अभी भी कार्यात्मक, जंगली-प्रकार पी53 है। टीपी53-उत्परिवर्ती ट्यूमर में दवा एक गैर-कार्यात्मक प्रोटीन छोड़ती है और इसके काम करने की उम्मीद नहीं होती है, इसलिए किसी भी एमडीएम2-निर्देशित रणनीति के लिए टीपी53 स्थिति आवश्यक संदर्भ है।

एक रिपोर्ट पढ़ रहा हूं

एमडीएम2 या एमडीएम4 एम्प्लीफिकेशन कॉल की व्याख्या टीपी53 अनुक्रमण, कॉपी-नंबर विधि और थ्रेशोल्ड और ट्यूमर प्रकार के साथ की जानी चाहिए, क्योंकि एमडीएम2 एम्प्लीफिकेशन का नैदानिक ​​वजन संदर्भ के अनुसार भिन्न होता है।

एम्प्लीफिकेशन जीन के बारे में एक कॉपी-संख्या विवरण है, न कि इस बात का प्रत्यक्ष माप कि उस ट्यूमर में पी53 कितनी मजबूती से दबा हुआ है।

मुख्य बातें

• ·एमडीएम2 पी53 को नीचा दिखाता है; एमडीएम4 पी53 ट्रांजेक्शन को रोकता है; वे एक साथ कार्य करते हैं।
• ·एमडीएम2 एक पी53 लक्ष्य है, जो एक स्व-सीमित फीडबैक लूप बनाता है जो तनाव संकेतों को बाधित करता है।
• ·एमडीएम2 प्रवर्धन लिपोसारकोमा के निदान में सहायता करता है; एमडीएम4 प्रवर्धन मेलेनोमा और स्तन कैंसर में आम है।
• ·एमडीएम2 अवरोधकों को प्रशंसनीय होने के लिए वाइल्ड-टाइप टीपी53 की आवश्यकता होती है।