टीपी53 औषधि विकास: पुनर्सक्रियन, एमडीएम2 और सिंथेटिक घातकता

टीपी53 असामान्य रूप से कठिन क्यों है

कई ऑन्कोजीन दवाएं एक अतिसक्रिय एंजाइम को रोकती हैं। टीपी53 परिवर्तन अक्सर ट्यूमर-दबाने वाले कार्य को हटा देते हैं या विकृत कर देते हैं, जिससे कोई भी अतिसक्रिय उत्प्रेरक पॉकेट अवरुद्ध नहीं रह जाता है।

टीपी53 उत्परिवर्तन भी विविध हैं। एक स्थिर पॉकेट वाला मिसेन्स प्रोटीन, एक ट्रंकेटिंग वेरिएंट, बायैलेलिक विलोपन और एमडीएम2 द्वारा दबाए गए वाइल्ड-टाइप पी53 विभिन्न चिकित्सीय समस्याएं पेश करते हैं।

उत्परिवर्तन-विशिष्ट पुनर्सक्रियन

Y220C प्रतिस्थापन एक संरचनात्मक पॉकेट बनाता है और p53 डीएनए-बाइंडिंग डोमेन को अस्थिर करता है। रेज़ाटापोप्ट को उस पॉकेट को बांधने, उत्परिवर्ती प्रोटीन को स्थिर करने और पी53 ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम के कुछ हिस्सों को पुनर्स्थापित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था।

PYNNACLE अध्ययन TP53 Y220C के साथ उन्नत ठोस ट्यूमर में इस दृष्टिकोण का मूल्यांकन कर रहा है। उस एलील के परिणामों को प्रत्येक TP53 उत्परिवर्तन के लिए सामान्यीकृत नहीं किया जा सकता है।

एमडीएम2 निषेध के लिए वाइल्ड-टाइप पी53 की आवश्यकता है

एमडीएम2 एक नकारात्मक नियामक है जो पी53 गिरावट को बढ़ावा देता है। वाइल्ड-टाइप टीपी53 को बनाए रखने वाले एमडीएम2-प्रवर्धित ट्यूमर में, एमडीएम2-पी53 इंटरेक्शन को बाधित करने से पी53 पाथवे गतिविधि बहाल हो सकती है।

यदि टीपी53 स्वयं कार्यात्मक रूप से खो गया है, तो एमडीएम2 संयम को हटाने से उपयोगी पी53 प्रोटीन कम मात्रा में निकल पाएगा। इसलिए आणविक चयन और विषाक्तता इस दवा वर्ग में केंद्रीय बाधाएं रही हैं।

सिंथेटिक-घातक और संयोजन रणनीतियाँ

पी53-मध्यस्थता वाली चौकियों के नुकसान से अन्य क्षति-प्रतिक्रिया और कोशिका-चक्र नियंत्रणों पर निर्भरता बढ़ सकती है। WEE1, ATR और संबंधित लक्ष्यों का अध्ययन यह परीक्षण करता है कि क्या उन निर्भरताओं को अवरुद्ध करने से p53-कमी वाले ट्यूमर कोशिकाओं को अधिमानतः नुकसान पहुँचता है।

सिंथेटिक घातकता शायद ही कभी क्लिनिक में अकेले टीपी53 स्थिति से निर्धारित होती है। प्रतिकृति तनाव, ट्यूमर वंश, सह-उत्परिवर्तन, दवा अनुसूची और सामान्य-ऊतक विषाक्तता सभी इस बात को प्रभावित करते हैं कि अवधारणा का अनुवाद होता है या नहीं।

मुख्य बातें

• ·टीपी53 उत्परिवर्तन-विशिष्ट पुनर्सक्रियन और एमडीएम2 निषेध के लिए विपरीत आणविक संदर्भों की आवश्यकता होती है।
• ·Y220C एक ट्रैक्टेबल उदाहरण है, सभी TP53 वेरिएंट के लिए प्रॉक्सी नहीं।
• ·पाइपलाइन व्याख्या में प्रीक्लिनिकल तर्क, सक्रिय परीक्षण और स्थापित नैदानिक ​​साक्ष्य को अलग किया जाना चाहिए।