连续几代TKI后EGFR耐药

抗性是选择，而不是预定的突变

治疗前肿瘤可能包含多个亚克隆。 EGFR 抑制可去除敏感细胞并创造一个选择性环境，使预先存在的或新获得的耐药细胞群可以在其中扩展。

因此，下一个可检测的改变取决于基线异质性、药物暴露、疾病部位、测定灵敏度以及测试的组织或血浆样本。

早期 TKI 和 T790M

第一代可逆抑制剂可抑制常见的致敏 EGFR 突变，但 T790M 取代增加了药物结合的竞争障碍，同时保留了激酶信号传导。它成为继吉非替尼或厄洛替尼之后定义的获得性耐药途径。

奥希替尼的设计目的是比野生型 EGFR 更有选择性地抑制致敏和 T790M 突变 EGFR，从而改变治疗方法和施加于肿瘤的进化压力。

奥西替尼和靶向逃逸

奥希替尼与 EGFR C797 形成共价键。 C797S 取代去除了相关的半胱氨酸化学，并可以防止共价结合。

C797S、T790M 和原始驱动程序之间的等位基因关系在实验室和临床观察中可能很重要，但仅分子结果并不能定义标准的下一步治疗。

旁路和谱系变更

一些耐药肿瘤在不改变奥希替尼结合位点的情况下保持下游输出。 MET 或 HER2 扩增、KRAS、BRAF 或 PIK3CA 变化以及其他通路事件可以提供替代信号传导途径。

其他肿瘤经历组织学转化，包括与 TP53 和 RB1 背景相关的小细胞转化。当怀疑谱系变化时，组织取样可能很重要，因为血浆 DNA 不显示形态。

要点

• ·耐药途径反映了治疗历史和肿瘤不断演变的克隆结构。
• ·C797S是共价EGFR抑制后的一种靶向途径；旁路信令和转换是不同的问题。
• ·进展测试必须保留先前的药物、原始驱动程序和样本背景。